INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad crónica, progresiva y degenerativa del cerebro. Es la causa más frecuente de demencia, representando el 60%-80% de todos los casos diagnosticados de esta condición (1). El déficit cognitivo leve (DCL) puede representar un estado transicional entre el envejecimiento y la EA. Los métodos de diagnóstico no invasivo son necesarios para identificar los individuos con DCL, o los sujetos asintomáticos portadores de factores de alto riesgo genético que son candidatos a intervención terapeútica temprana o preventiva.

Los métodos de Resonancia Magnética (RM) estructural permiten la visualización de la atrofia macroscópica secundaria a los cambios celulares propios de la EA. Para que la RM sea un marcador diagnóstico, debe detectar y cuantificar las características fundamentales de la EA en pacientes con un riesgo elevado (Por ejemplo los individuos con DCL amnésico o los asintomáticos portadores de un factor genético de alto riesgo y con antecedentes de formas familiares de la EA) y en pacientes con diagnóstico clínico de EA. También es importante que pueda diferenciar en forma precisa entre controles e individuos con EA y DCL. Estudios previos de RM han empleado el trazo manual de regiones de interés (ROIs) (2-4) o métodos automatizados (5-7) para indentificar individuos con EA y DCL o entre portadores y no-portadores de una mutación genética. Los avances en algoritmos de análisis de imágenes han permitido el desarrollo de herramientas basadas en RM estructural que permiten cuantificar la atrofia en diversas regiones anatómicas mediante parcelación automática (8,9).

Recientemente Desikan (10) describió el uso de una herramienta de volumetría automatizada para el diagnóstico de EA con una excelente correlación clínica y neurosicológica (especificidad 91%, sensibilidad 90%). Por lo tanto puede ser un método útil para medir la severidad de la enfermedad y para diagnosticar el DCL y la EA. Nuestro objetivo en este trabajo es mostrar la implementación de esta herramienta en pacientes con diagnóstico clínico y neurosicológico de EA y DCL.

MATERIALES Y MÉTODOS

Adquisición de imágenes

Con un resonador Avanto (Siemens, Erlangen, Alemania) de 1.5 T, se adquirió una secuencia T1  magnetization-prepared rapid gradient echo (MP-RAGE) en pacientes con EA, DCL y sujetos presintomáticos portadores de la mutación E280A de la presenilina-1. Las imágenes fueron adquiridas en el plano sagital, con un FOV = 240, matrix = 192×192, resolución = 1.3×1.3×1.3 mm, TR = 1670 ms, TE = 3.6 ms, flip angle = 8°, TI = 1000 ms, Promedios = 2, Concatenaciones = 1, Cortes = 128, Sobremedida de cortes = 25%, Factor de distancia = 50%, Bandwith = 180 Hz/Px, duración 4´39´´. Tambien se usó un resonador Philips Intera de 1.5 T, adquiriendo una secuencia T1 FFE, en el plano sagital con FOV = 240, resolución 1x1x1 mm, TR 25, TE 5.2, flip angle = 30°, duración 4´59´´.

Volumetría automatizada

Utilizando el software FreeSurfer, el cual es un set de herramientas automatizadas para la reconstrucción de la superficie cortical de datos estructurales de la RM, desarrollado por el Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging (Harvard-Massachusetts Institute of Technology, Division of Health Sciences & Technology), en un servidor Linux con 8 procesadores y 16 Gbytes de RAM, mediante el esquema de reconstrucción automática para análisis de un solo sujeto, se introdujo la información de la secuencia volumétrica T1 y se calcularon los grosores, volúmenes y áreas corticales de la corteza entorrinal, hipocampo y giro supramarginal. El tiempo de procesamiento fue de 26 horas, pudiéndose procesar varios sujetos simultáneamente.

El procesamiento mediante la herramienta freesurfer se realizó de una manera semi-automática, realizándose una revisión del estado del proceso por parte de un neurorradiólogo (DAH) para verificar la exactitud de la segmentación y del etiquetado de la corteza.

Corrección de volúmenes

Se corrigió el volumen hipocampal de acuerdo al volumen intracraneano estimado (eTIV) para eliminar el efecto del tamaño del cráneo sobre los volúmenes parcelados. Se utilizó la fórmula:

Volumen hipocampal corregido = Volumen hipocampal total/eTIV X 1000

Análisis

Se compararon los valores obtenidos con los rangos establecidos para enfermedad de Alzheimer (EA), déficit cognitivo leve (DCL) y controles sanos. Los valores de referencia para el Grosor de la Corteza Entorrinal son: EA = 4.97 (DS 0.68), DCL = 5.80 (DS 0.78), OC = 6.96 (DS 0.44); Para el Grosor de los Giros Supramarginales: EA = 4.26 (DS 0.33), DCL = 4.30 (DS 0.34), OC = 4.68 (DS 0.34); y para el Volumen Hipocampal: EA = 3.35 (DS 0.59), DCL = 3.68 (DS 0.63), OC = 4.76 (DS 0.65).

RESULTADOS

Caso 1

Paciente de 47 años, sexo masculino, con deterioro cognitivo de 5 años de evolución. Antecedente de enfermedad de Alzheimer familiar y portador de la mutación E280A de la presenilina-1. Con diagnóstico clínico de EA. Las imágenes anatómicas de RM mostraron atrofia global e hipocampal (Figura 1). Los valores de la volumetría (Tabla 1) se encontraron en el rango de la EA para el volumen hipocampal, grosor de la corteza entorrinal y supramarginal.

Caso 2

Paciente de 46 años, sexo femenino, 2 años de pérdida de la memoria. La evaluación clínica y neurosicológica fue indicativa de DCL. Las imágenes anatómicas de RM (Figura 1) mostraron atrofia hipocampal en menor grado que el sujeto con EA. Los valores de la volumetría (Tabla 1) se encontraron en el rango del DCL para el volumen hipocampal, grosor de la corteza entorrinal y supramarginal.

Al comparar las diversas mediciones con los sujetos controles, se encontró una  disminución progresiva de volumen de las tres variables (volumen hipocampal, grosor cortical entorrinal y supramarginal) al progresar el déficit cognitivo (Figura 4).

CONCLUSIÓN

La técnica descrita puede ser implementada en la práctica clínica para el diagnóstico de EA y DCL. Se encontró que las variables más útiles para hacer la diferenciación entre las dos condiciones fueron el volumen hipocampal y el grosor de la corteza entorrinal.

Usando esta herramienta de software es posible procesar completamente un volumen T1 de RM con mínima intervención manual en un período relativamente corto. Las mediciones de volumen y grosor cortical en las áreas de interés pueden servir para realizar seguimiento en pacientes diagnosticados con EA y DCL, para definir la progresión de la atrofia. El método podría ser además útil para detectar alteraciones en la volumetría en sujetos asintomáticos portadores de factores de riesgo genético de enfermedades neurodegenerativas, lo que podría servir como un marcador neuroimaginológico preclínico.

Tabla 1. Volumetría

Figura 1. Imágenes T2 coronales donde se evidencia atrofia hipocampal (flechas), mayor en el paciente con EA (A) que en el sujeto con DCL (B).

Figura 2. Gráfico de barras comparando las diferentes variables volumétricas entre los controles y los pacientes con DCL y EA.

REFERENCIAS

1. Andreoli TE. Cecil Medicina Interna. 5ª edición. Saunders. Elsevier España. 2003.

2. Killiany R, Gomez-Isla T, Moss M, Kikinis R, Sandor T, Jolesz F, et al. Use of structural magnetic resonance imaging to predict who will get Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2000; 47: 430–39.

3. Xu Y, Jack CR Jr, O’Brien PC, Kokmen E, Smith GE, Ivnik RJ, et al. Usefulness of MRI measures of entorhinal cortex versus hippocampus in Alzheimer’s disease. Neurology 2000; 54: 1760–7.

4. Devanand DP, Pradhaban G, Liu X, Khandji A, De Santi S, Segal S, et al. Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment: prediction of Alzheimer disease. Neurology 2007; 68: 828–36.

5. Scahill RI, Schott JM, Stevens JM, Rossor MN, Fox NC. Mapping the evolution of regional atrophy in Alzheimer’s disease: unbiased analysis of fluid-registered serial MRI. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 4703–07.

6. Buckner RL, Snyder AZ, Shannon BJ, LaRossa G, Sachs R, Fotenos AF, et al. Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer’s disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid, and memory. J Neurosci 2005; 25: 7709–17.

7. Dickerson BC, Bakkour A, Salat DH, Feczko E, Pacheco J, Greve DN, et al. The cortical signature of Alzheimer’s disease: regionally specific cortical thinning relates to symptom severity in very mild to mild Alzheimer’s disease dementia and is detectable in asymptomatic amyloid-positive individuals. Cereb Cortex 2009; 19: 497–510.

8. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, et al. Whole brain segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron 2002; 33: 341–55.

9. Desikan RS, Segonne F, Fischl B, Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, et al. An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage 2006; 31: 968–80.

10. Desikan RS, Cabral HJ, Hess CP, Dillon WP, Glastonbury CM, Weiner MW, Schmansky NJ, Greve DN, Salat DH, Buckner RL, Fischl B; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Automated MRI measures identify individuals with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Brain 2009;132 :2048-57.